Câncer é um inimigo difícil de combater, em grande parte porque muitos tipos de tumores eventualmente desenvolvem uma habilidade para esquivar nossos melhores tratamentos.
Mas os pesquisadores descobriram agora por que alguns cânceres têm esse talento – eles guardam cópias de seus genes longe de nossos cromossomos.
A maior parte do DNA de codificação genética de nossa célula está envolvida em moléculas super-longas chamadas cromossomos. Temos 46 deles, definidos como 23 pares, que são tipicamente duplicados e distribuídos uniformemente em todas nossas células.
Dentro de organelas celulares chamadas mitocôndrias também temos alguns segmentos circulares de DNA. Estes também são divididos de forma bastante uniforme.
Em raras ocasiões, o DNA extracromossômico (ecDNA) também pode ser encontrado flutuando dentro de uma célula. Embora geralmente curtos, esses segmentos circulares de ácido nucleico podem ter mais de 20.000 pares de bases em tamanho, muitas vezes contendo sequências repetitivas copiadas de um cromossomo.
ecDNA
Embora o ecDNA tenha sido detectado em certos tipos de tecido cancerígeno desde a década de 1960, as ferramentas para medi-los em detalhes não foram suficientemente nítidas para compreender a sua prevalência até recentemente.
Avanço rápido para 2014, quando pesquisador Dr. Paul Mischel do Instituto Ludwig de Pesquisa de Câncer descobriu que o ecDNA desempenha um papel fundamental em um tipo de tumor cerebral chamado glioblastoma desenvolvendo resistência a certos medicamentos.
Normalmente, quando os pesquisadores querem estudar a resistência dos cânceres, eles querem saber como funciona o gene que a causa. A localização do gene não tem sido tão importante.
A pesquisa do Dr. Mischel sugeriu “onde” o gene é encontrado poderia ser tão importante quanto saber “o que” faz.
Pesquisa mais recente
Em sua pesquisa mais recente, a equipe do Dr. Mischel analisou alguns milhares de células de 117 linhagens de células tumorais derivadas de pacientes, oito amostras não cancerosas derivadas de outros voluntários e 10 linhagens celulares existentes não cancerosas.
Usando uma série de ferramentas de modelagem e clínicas tipicamente usadas em campos de citogenética, genômica e bioinformática, Dr. Mischel e sua equipe descobriram o ecDNA entre 40 e 90 por cento das linhas de células tumorais que eles analisaram.
Curiosamente, quase nenhum ecDNA foi detectado nas células não-cancerosas. O próximo passo era descobrir o que havia nesses anéis flutuantes de DNA.
Investigação
Por sequenciamento do genomas da célula tumoral e aplicação de uma ferramenta de sondagem molecular chamado flúor hibridização in-situ, os pesquisadores encontraram genes normalmente associados com os tipos de tumores codificados no ecDNA.
Os genes que têm o potencial de mutar e contribuir para a formação de um câncer são conhecidos como oncogenes.
Diferentemente do DNA cromossômico e do DNA mitocondrial, o ecDNA não é reproduzido pelas regras usuais de distribuição quando a célula-mãe se reproduz. Células filhas podem colher um monte deles, partilhar alguns, ou herdar quase nenhum.
Um modelo de computador foi usado para simular como formas de ecDNA poderiam se espalhar através da replicação de células cancerosas. Ao distribuir os seus oncogenes de forma desigual, o tumor torna-se um misto de diversos tipos de células.
Variedade sendo não só o tempero da vida, mas a armadura de câncer, sugere que esses cânceres encontraram uma maneira de contornar as limitações impostas pela forma usual de como os genes são distribuídos em cromossomos.
Resistência
Células com as combinações corretas de genes têm uma maior chance de resistir à barragem de toxinas usadas em quimioterapia para derrubar tumores de crescimento rápido. Ter todas as células com as mesmas combinações de genes é como comprar uma centena de bilhetes de loteria todos com os mesmos números.
Em outras palavras, enquanto a maioria das células morreria, as poucas células com ‘números de sorte’ poderiam sobreviver para repovoar.
“Descobrimos que se um oncogene estava em ecDNA, poderia muito mais rapidamente atingir níveis elevados e que esses níveis elevados seriam mantidos muito mais tempo do que se estivesse apenas no cromossomo”, explicou Dr. Mischel para a revista Science.
A maioria das pesquisas atualmente realizadas para oncogenes associados à resistência não captará sequências escondidas no ecDNA.
Conhecer o papel que esses laços escondidos do DNA desempenham na evolução de um câncer pode nos proporcionar melhores caminhos para fazer ferramentas de diagnósticos e de prognósticos eficazes.
O próximo passo para Dr. Mischel e sua equipe é identificar os mecanismos que os tumores usam para fazer e manter suas cópias de ecDNA. Com as drogas certas, talvez possamos, pelo menos, forçar esses cânceres a lutar de forma justa.